本发明的公开了一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，将邻氨基苯甲酸甲酯经碘代、取代、桑德迈尔反应、然后在碱的条件下水解得到目标产品，其创新点在于：在传统的碘代、取代反应、桑得迈尔反应和水解反应上通过工艺步骤及参数的改进或优化。本发明的方法工艺更加简单，易操作，生产过程安全，无污染，分步操作的收率较高，产品纯度高达95～98%，产品总收率高达64～70%。
1.一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，包括碘代、取代反应、桑得迈尔反应和水解反应,其特征在于：所述碘代、取代反应为确定原料及试剂投料质量比为邻氨基苯甲酸甲酯：碘酸钾：碘化剂：二氯甲烷：水：亚硫酸钠：乙醇：甲醇钠甲醇溶液：醋酸：水=1：0.4～0.5：:0.8～1:2～5:1.5～3：:0.008～0.01:3～5:0.25～0.4:0.02～0.05:0.08～0.1，于反应瓶中按比例加入水、碘化剂搅拌溶解，加入碘酸钾后再次搅拌溶解，接着依次加入邻氨基苯甲酸甲酯和溶剂，滴加冰乙酸，控制滴加温度为50～55℃，加完后搅拌30～120分钟，加热升温，温度升到至55～80℃后保温，设置保温时间为2～3h；保温结束后进行冷却，冷却至30～35℃后，搅拌15～30min后按比例加入固体亚硫酸钠进行除色，继续冷却至20～25℃，静置分层，分为水层和油层，按比例加入二氯甲烷进行二次萃取后收集油层；合并一次、二次油层，将合并油层通过常压蒸馏，控制蒸馏温度为35～60℃，常压除去馏分后冷却剩余物料的温度为30～35℃，加入乙醇搅拌溶解剩余物料后，加入甲醇钠加热至回流，保温1～2h，控制蒸馏温度为82～83℃，常压蒸去甲醇和乙醇的混合物，在剩余物中按配比慢慢滴加醋酸，再加入配量的水，冷却到0～5℃过滤，过滤所得固体减压干燥进行烘干得到2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯，控制减压干燥的温度＜30℃，减压干燥的压力为-0.085MPa，减压干燥的时间6～8h；所述桑得迈尔反应为确定原料及试剂投料质量比为2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯:重氮盐用水:重氮盐用盐酸:亚硝酸钠：配钠盐用水：取代用水：取代用盐酸：氯化亚铜：二氯甲烷：饱和食盐水：洗涤用水：无水硫酸钠=1:1～2:2.2～2.5:0.25～0.3:0.4～1:0.4～1:2～3:0.1～0.3:2.5～4:2～4:1～3：:0.1～0.3，于第一反应瓶中按比例加入水、盐酸搅拌溶解，分3～6批，每次加入2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯，控制温度为20～25℃搅拌0.5～2h，将温度冷却至0～5℃后滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化反应，设置重氮化反应的时间为0.5～3h，反应温度为＜5℃，反应结束后搅拌0.5～3h；在第二反应瓶中按配比加入水、盐酸设置温度为25～30℃下搅拌加入氯化亚铜，然后将重氮化得到的重氮液滴加入反应溶液中，滴加结束后搅拌1～2小时，随后加热到35℃后搅拌＞24h，控制搅拌时温度为30～35℃，按配比加入二氯甲烷搅拌15～45分钟，静置分层，共洗涤两次。合并一次、二次油层后，用硅藻土过滤滤除铜盐，过滤后滤液按配比加入饱和食盐水洗涤静置两次，每次洗涤15～45分钟后静置15-30分钟分成水层和油层，用层按配比加入水洗涤静置分层，搅拌15～30分钟，静置15～30分钟，合并油层，按配比加入无水硫酸钠干躁，过滤，减压蒸馏蒸去溶剂，设置减压蒸馏的时间为0.5～2.5h，减压蒸馏的压力为＞-0.085MPa，减压蒸馏的温度为＜20℃，最后得产品2-氯-5-碘苯甲酸乙酯；所述水解反应为确定原料及试剂投料质量比为2-氯-5-碘苯甲酸乙酯：水：氢氧化钠：乙醇：盐酸：1%盐酸=1:4～6:0.1～0.3:0.1～0.5：0.5～2:5～8。先在反应瓶中加入水、氢氧化钠和乙醇边搅拌边加热升温，加热至75～80℃，控制温度在75～80℃下滴加2-氯-5-碘苯甲酸乙酯进行反应，反应完全后通过硅藻土过滤，过滤出的滤液在搅拌下按配比加入盐酸，调节滤液PH为1～2，继续搅拌0.5～1h后进行过滤，滤饼用配量的1%盐酸搅拌打浆2～3次，每次打浆30～35分钟，再次过滤，过滤所得固体减压干燥进行烘干得到2-氯-5-碘苯甲酸，控制减压干燥的温度为＜50℃，减压干燥的压力为＞-0.085MPa，减压干燥的时间为6～8h。
2.根据权利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述碘代、取代反应中的碘化剂为碘或碘盐。
3.根据权利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述碘代、取代反应和桑得迈尔反应中的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或DMF。
4.根据权利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述碘代、取代反应中的邻氨基苯甲酸甲酯与碘代剂的质量比为1：0.8～1.2。
5.根据权利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述水解反应后的滤液用强酸溶液调节pH值将2-氯-5-碘苯甲酸钠置换成2-氯-5-碘苯甲酸，其中pH值为1～2xa0。
6.根据权利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述碘代、取代反应中甲醇钠的密度为27.6～30%。技术领域
本发明涉及一种苯甲酸合成方法，尤其涉及一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，属于化学合成领域。xa0
背景技术
2-氯-5-碘苯甲酸是带有两种不同卤素与一个羧基的芳香性功能单体,可利用各基团的活性差异,与不同基团反应,合成多种官能团取代的化合物,在医药、金属有机化学等方面应用广泛，主要用于最新降糖药物dapagliflozin(BMS-512148)的合成。关于它的合成方法，目前文献报道较少。xa0目前公开了一种以廉价的邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，与碘进行碘代反应得到2-氨基-5碘苯甲酸甲酯，然后进行经典的桑德迈尔反应，氯代后得到2-氯-5碘苯甲酸甲酯，最后水解得目标产物2-氯-5碘苯甲酸，总收率只有50.2%左右。这个合成方法存在收率低，合成方法复杂，操作麻烦等缺点，有待改进。xa0
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中的缺陷，提供一种工艺简单，操作方便，适合工业化生产的一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成生产方法。xa0为了解决上述技术问题，本发明采用的解决方案为：xa0一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，包括碘代、取代反应、桑得迈尔反应和水解反应,其创新点在于：所述碘代、取代反应为确定原料及试剂投料质量比为邻氨基苯甲酸甲酯：碘酸钾：碘化剂：二氯甲烷：水：亚硫酸钠：乙醇：甲醇钠甲醇溶液：醋酸：水=1：0.4～0.5：:0.8～1:2～5:1.5～3：:0.008～0.01:3～5:0.25～0.4:0.02～0.05:0.08～0.1，于反应瓶中按比例加入水、碘化剂搅拌溶解，加入碘酸钾后再次搅拌溶解，接着依次加入邻氨基苯甲酸甲酯和溶剂，滴加冰乙酸，控制滴加温度为50～55℃，加完后搅拌30～120分钟，加热升温，温度升到至55～80℃后保温，设置保温时间为2～3h；xa0保温结束后进行冷却，冷却至30～35℃后，搅拌15～30min后按比例加入固体亚硫酸钠进行除色，继续冷却至20～25℃，静置分层，分为水层和油层，按比例加入二氯甲烷进行二次萃取后收集油层；合并一次、二次油层，将合并油层通过常压蒸馏，控制蒸馏温度为35～60℃，常压除去馏分后冷却剩余物料的温度为30～35℃，加入乙醇搅拌溶解剩余物料后，加入甲醇钠加热至回流，保温1～2h，控制蒸馏温度为82～83℃，常压蒸去甲醇和乙醇的混合物，在剩余物中按配比慢慢滴加醋酸，再加入配量的水，冷却到0～5℃过滤，过滤所得固体减压干燥进行烘干得到2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯，控制减压干燥的温度＜30℃，减压干燥的压力为-0.085MPa，减压干燥的时间6～8h；反应式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="529"/>ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="529"/>所述桑得迈尔反应为确定原料及试剂投料质量比为2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯:重氮盐用水:重氮盐用盐酸:亚硝酸钠：配钠盐用水：取代用水：取代用盐酸：氯化亚铜：二氯甲烷：饱和食盐水：洗涤用水：无水硫酸钠=1:1～2:2.2～2.5:0.25～0.3:0.4～1:0.4～1:2～3:0.1～0.3:2.5～4:2～4:1～3：:0.1～0.3，于第一反应瓶中按比例加入水、盐酸搅拌溶解，分3～6批，每次加入2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯，控制温度为20～25℃搅拌0.5～2h，将温度冷却至0～5℃后滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化反应，设置重氮化反应的时间为0.5～3h，反应温度为＜5℃，反应结束后搅拌0.5～3h；在第二反应瓶中按配比加入水、盐酸设置温度为25～30℃下搅拌加入氯化亚铜，然后将重氮化得到的重氮液滴加入反应溶液中，滴加结束后搅拌1～2小时，随后加热到35℃后搅拌＞24h，控制搅拌时温度为30～35℃，按配比加入二氯甲烷搅拌15～45分钟，静置分层，共洗涤两次。合并一次、二次油层后，用硅藻土过滤滤除铜盐，过滤后滤液按配比加入饱和食盐水洗涤静置两次，每次洗涤15～45分钟后静置15-30分钟分成水层和油层，用层按配比加入水洗涤静置分层，搅拌15～30分钟，静置15～30分钟，合并油层，按配比加入无水硫酸钠干躁，过滤，减压蒸馏蒸去溶剂，设置减压蒸馏的时间为0.5～2.5h，减压蒸馏的压力为＞-0.085MPa，减压蒸馏的温度为＜20℃，最后得产品2-氯-5-碘苯甲酸乙酯。反应式为：xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="529"/>所述水解反应为确定原料及试剂投料质量比为2-氯-5-碘苯甲酸乙酯：水：氢氧化钠：乙醇：盐酸：1%盐酸=1:4～6:0.1～0.3:0.1～0.5：0.5～2:5～8。先在反应瓶中加入水、氢氧化钠和乙醇边搅拌边加热升温，加热至75～80℃，控制温度在75～80℃下滴加2-氯-5-碘苯甲酸乙酯进行反应，反应完全后通过硅藻土过滤，过滤出的滤液在搅拌下按配比加入盐酸，调节滤液PH=1～2，继续搅拌0.5～1h后进行过滤，滤饼用配量的1%盐酸搅拌打浆2～3次，每次打浆30～35分钟，再次过滤，过滤所得固体减压干燥进行烘干得到2-氯-5-碘苯甲酸，控制减压干燥的温度为＜50℃，减压干燥的压力为＞-0.085MPa，减压干燥的时间为6～8h。xa0反应式为：xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="529"/>进一步的，所述碘代、取代反应中的碘化剂为碘或碘盐。进一步的，所述碘代、取代反应和桑得迈尔反应中的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或DMF。xa0进一步的，所述碘代、取代反应中的邻氨基苯甲酸甲酯与碘代剂的质量比为1：0.8～1.2。xa0进一步的，所述水解反应后的滤液用强酸溶液调节pH值将2-氯-5-碘苯甲酸钠置换成2-氯-5-碘苯甲酸，其中pH值为1～2。xa0进一步的，所述碘代、取代反应中甲醇钠的密度为27.6～30%。xa0有益效果：本发明的这种2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，在传统的碘代、取代反应、桑得迈尔反应和水解反应上通过工艺步骤及参数的改进，工艺更加简单，易操作，生产过程安全，无污染，分步操作的收率均达到较高水平，产品纯度高达95～98%，产品总收率高达64～70%。xa0
具体实施方式
下面的实施列可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。xa0实施例1一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法：1、碘代、取代确定原料及试剂投料质量比为邻氨基苯甲酸甲酯：碘酸钾：碘化剂：二氯甲烷：水：亚硫酸钠：乙醇：甲醇钠甲醇溶液：醋酸：水=1：0.4～0.5：0.8～1:2～5:1.5～3：0.008～0.01:3～5:0.25～0.4:0.02～0.05:0.08～0.1于2L三口烧瓶内加入588ml的水、242.4g的碘化钾搅拌溶解。加入139.1g的碘酸钾，搅拌溶解，加入300g邻氨基苯甲酸甲酯，再加入99.3ml二氯甲烷，通过滴加漏斗滴加191.8g的冰乙酸，1.5小时左右加完，温度升到50℃，加完后搅拌30分钟，温度升到55℃保温2小时，冷却到35℃，加入397.4ml的二氯甲烷，搅拌15分钟后分批加入2.8g固体亚硫酸钠，冷却到25℃，静置分层，收集油层，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并油层。油层常压蒸馏温度蒸到82℃，冷却剩余物料到50℃，加入1050.2g乙醇，搅拌溶解剩余物料加入86.2g（27.6%）的甲醇钠溶液加热至会流，保温1小时，常压蒸去甲醇和乙醇的混合物，温度不超过83℃蒸出溶剂，在剩余物中慢慢滴加7.6g醋酸再加入25.8g水，冷却到0～5℃过滤，过滤出固体后＜30℃减压烘干，控制真空度＞-0.085MPa，减压干燥的时间为（6～10h），得产品463.3g，产品收率80.2%。2、桑得迈尔反应xa0确定原料及试剂投料质量比为2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯:重氮盐用水:重氮盐用盐酸:亚硝酸钠：配钠盐用水：取代用水：取代用盐酸：氯化亚铜：二氯甲烷：饱和食盐水：洗涤用水：无水硫酸钠=1:1～2:2.2～2.5:0.25～0.3:0.4～1:0.4～1:2～3:0.1～0.3:2.5～4:2～4:1～3：:0.1～0.3xa0xa0xa0xa0xa0于2L三口烧瓶内加入264ml的水、467g盐酸搅拌，加入总量为193g的2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯温度，控制温度20～25℃搅拌（0.5～2h）。温度冷却到5℃，51g亚硝酸钠和93ml的水搅拌溶解待用，控制温度0～5℃滴加亚硝酸钠溶液进行重氮化反应，结束后搅拌15xa0分钟。于2L三口烧瓶中加入93ml水、467g盐酸搅拌下加入26g氯化亚铜控制温度25-30℃，将重氮液滴加入反应液中，滴加结束后搅拌1～2小时，加热到35℃搅拌24h，控制温度30～35℃。用530g的二氯甲烷分两次洗涤，每次洗涤30min，静置15min。合并油层，用硅藻土过滤滤出铜盐。滤液用饱和食盐水400ml分两次洗涤30min，静置15min分层，油层加入273ml水搅拌15分钟洗涤分层，油层加入20g无水硫酸钠干躁，过滤，减压蒸去二氯甲烷，设置减压蒸馏的时间为（0.5～2.5h），减压蒸馏的压力为（-0.085MPa），减压蒸馏的温度为＜20℃，得产品2-氯-5-碘苯甲酸乙酯178.7g，产品收率为86.8%。3、水解反应xa0确定原料及试剂投料质量比为2-氯-5-碘苯甲酸乙酯：水：氢氧化钠：乙醇：盐酸：1%盐酸=1:4～6:0.1～0.3:0.1～0.5：0.5～2:5～8。于2L三口烧瓶中加入891g水、37.5g氢氧化钠、35.6g乙醇搅拌升温，加热到75℃，控制温度滴加213g的2-氯-5-碘苯甲酸乙酯30分钟，反应完全后通过硅藻土过滤，滤液加入210ml盐酸搅拌调节PH=1，搅拌，过滤，滤饼用1200g1%盐酸搅拌打浆30分钟，过滤。50℃真空干燥产品，真空度控制＞-0.085MPa，干燥时间6～8h，烘干得产品156.2g，收率为80.6%。xa0基于本实施例的生产方法，反应三步骤后产品的总收率能达到70%，产品纯度高达98%。xa0